Etruriában született, toszkán családból. Fődiákonus lett I. Celesztin pápa és III. Sixtus pápa alatt. Alapos teológiai képességekkel rendelkezett, hajlama volt a vizsgálódó elmélkedésre, biztos volt itélőereje, felismerte az idők jeleit, gyors volt a reagálóképessége.

Körülbelül 50 éves korában, 440. szeptember 29-én lett pápa. Igazi pásztora és atyja volt a lelkeknek, erősítette a hit épségét, védelmezte az Egyház egységét. Küzdött Eutyches és Nestoriusz tévtanai ellen. Lépésről lépésre kiépítette a pápai hivatal szerepét. Szabályozta a püspöktársakkal való viszonyt, tisztázta a pápai szék szerepét a belső egyházi szervezési kérdésekben, a tévtanok elhárításában, valamint az igaz hit hirdetésében.

Igyekezett visszaszorítani, vagy mérsékelni a barbárok (Attila, Geizerik) támadásait. 452-ben Attila seregét Mantovánál sikerrel fordította vissza. 455-ben Geiserich vandál király Róma elleni támadásakor sikerült a város elpusztítását és a mészárlást megakadályoznia (bár a fosztogatást nem sikerült elkerülni).

A kalcedoni zsinat (451) róla mondta, amikor levelét felolvasták: Ez az atyák hite, ez az apostolok hite! Péter szólt Leó ajkával! Mindannyian ebben hiszünk!  A még fennmaradt, további vitákra okot adó kérdések, és az alexandriai pátriárka letétele sértette Egyiptomot és a kopt egyház kialakulására vezetett.

461. november 10-én Rómában hunyt el, és Szent Péter sírja közelében temették el. Ő volt az első akit a Szent Péter bazilikába temettek. 1754-ben XIV. Benedek pápa az egyháztanítók sorába iktatta.